Estudo clínico no Jornal de Oncologia Clínica reporta que pacientes com linfoma difuso de grand
SUMMIT, Nova Jersey, EUA--(BUSINESS WIRE)--20 de Agosto de 2014--A Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) anunciou hoje que os resultados de um estudo de avaliação da combinação de REVLIMID® (lenalidomida) com rituximabe, ciclofosfamida, cloridrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina e prednisona (R-CHOP) em linfomas difusos não tratados de grandes células B (LDGCB) foram publicados online antes da impressão no Journal of Clinical Oncology.
Em um estudo de braço único, aberto de fase II, realizado pelo Dr. Grzegorz Nowakowski da Clínica Mayo, 64 pacientes positivos de LDGCB CD20 não tratado na fase II-IV, receberam 25 mg de lenalidomida nos dias 1 a 10 com dose padrão de R-CHOP a cada 21 dias por seis ciclos. Todos os pacientes receberam pegfilgrastim no dia dois de cada ciclo e profilaxia de aspirina durante todo o tempo. O desfecho primário era a sobrevivência livre de eventos (SLV), sendo os desfechos secundários sobrevivência livre de progressão (SLP) e a sobrevivência geral (SG). O conceito binomial de fase única foi usado para avaliar a eficácia e tolerabilidade do REVLIMID com R-CHOP.
Dos 64 pacientes inscritos, 60 foram qualificados para avaliação da resposta. Nesses pacientes, o índice da resposta geral (RG) foi de 98% (59/60), dos quais 80% (48/60) atingiram resposta completa (RC). Os índices de SLE de 24 meses, que foram idênticos aos de SLP, e de SG foram de 59% (48-74%) e 78% (68-90%) respectivamente (95% de CI).
O subtipo molecular do LDGCB foi determinado por imuno-histoquímica do tumor (algoritmo de Hans) e classificado como célula B centro germinal (CCG) em comparação com não CCG. Adicionalmente, 87 pacientes de controle consecutivos do banco de dados de linfoma da Clínica Mayo, que receberam R-CHOP e correspondiam aos mesmos critérios de inclusão que os pacientes tratados com R2CHOP, foram identificados e analisados quanto aos resultados baseados em subtipos de LDGCB.
Nos pacientes de R-CHOP, a sobrevivência livre de progressão (SLP) e a SG em 24 meses foram de 28% contra 64%, p<0,001 e 46% contra 78%, p<0,001 em pacientes não CCG em comparação com pacientes CCG, respectivamente. Nos pacientes tratados com R2CHOP, os índices de SLP e SG em 24 meses foram de 60% contra 59%, p=0,83 e 83% contra 75%, p=0,61 em pacientes não CCG em comparação com pacientes CCG, respectivamente.
Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou maiores no estudo foram neutropenia (87%), leucopenia (80%), trombocitopenia (44%), anemia (16%) e neutropenia febril (9%). Trombose foi reportada em um paciente e houve um óbito no estudo, originado por perfuração/sepse.
Este estudo demonstrou que a adição de lenalidomida ao R-CHOP convencional resultou em índices de SLP e SG semelhantes entre subtipos, disse o Dr. Nowakowski. Isto é muito interessante, considerando que os pacientes com fenótipo não CCG normalmente experimentaram resultados piores. Os resultados deste estudo suportam outras avaliações deste regime no subtipo de LDGCB em questão.
O manuscrito completo da publicação se encontra no endereço http://jco.ascopubs.org/content/early/recent?home-right. Adicionalmente, achados de um estudo realizado em nome da Fondazione Italiana Linfomi, que avaliou a lenalidomida e R-CHOP21 em pacientes idosos com LDGCB não tratado, foram publicados online antes da edição impressa no The Lancet no dia 13 de maio (http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70191-3/abstract).
Estes estudos estão baseados em vários ensaios que avaliaram as combinações de lenalidomida e rituximabe em subtipos de linfoma não de Hodgkin, e ajudaram a dar suporte a um extenso programa de fase III na Celgene para a investigação de combinações que incluem lenalidomida e rituximabe.
No LDGCB, o REMARC, estudo de fase III realizado pela empresa da manutenção da lenalidomida em comparação com placebo após terapia com R-CHOP, concluiu a inscrição no primeiro trimestre de 2014. Além disso, está previsto que o ROBUST (DCL-002), estudo central de fase III da empresa para avaliação de lenalidomida com R-CHOP21, comece a fase de inscrição no primeiro trimestre de 2015. Este ano, a Celgene também deu início à colaboração com a NanoString Technologies visando desenvolver um diagnóstico de biomarcador complementar para fins de classificação de subtipos de pacientes no estudo. Adicionalmente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) também está inscrevendo pacientes em um estudo de fase II do R2CHOP comparado com R-CHOP em LDGCB não tratado.
No linfoma folicular, a empresa espera concluir no segundo semestre de 2014 a inscrição do RELEVANCE, seu estudo de fase III de lenalidomida e rituximabe em comparação com rituximabe e quimioterapia em pacientes com doenças prévias sem tratamento. Adicionalmente, no início de ano, foi iniciada a inscrição para o AUGMENT, um estudo duplo cego de fase III de lenalidomida e rituximabe comparado com rituximabe e placebo em pacientes refratários ou recidivados. Finalmente, a empresa investigará a dosagem ideal e o cronograma deste regime através do MAGNIFY, avaliando a lenalidomida e rituximabe, seguido pela manutenção de rituximabe em pacientes com linfoma folicular de células da zona marginal e do manto.
O REVLIMID não foi aprovado para o tratamento de pacientes com linfoma folicular ou linfoma difuso de grandes células B.
Sobre o REVLIMID®
O REVLIMID foi aprovado em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que tenham recebido pelo menos um tipo de terapia anteriormente em quase 70 países, dentro da Europa, Américas, Oriente Médio e Ásia, e em combinação com a dexametasona para o tratamento de pacientes na Austrália e na Nova Zelândia nos quais a doença tenha evoluído depois de receber terapia.
O REVLIMID também foi aprovado nos Estados Unidos, Canadá, Suíça, Austrália, Nova Zelândia e vários países na América Latina, assim como na Malásia e Israel, para anemia dependente de transfusão devido ao risco baixo- ou intermediário-1 de SMD associado a uma anomalia citogênica de supressão de 5q com ou sem anomalias citogênicas adicionais, e na Europa para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusão devido ao risco baixo- ou intermediário-1 de síndrome mielodisplástica (SMD) associada com anomalia citogênica de supressão de 5q quando outras opções terapêuticas são insuficientes ou inadequadas.
Adicionalmente, o REVLIMID foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com linfoma de células na zona do manto (LCM) cuja doença tenha remitido ou progredido após duas terapias anteriores, uma das quais incluiu bortezomib.
Informações regulatórias dos EUA para o REVLIMID
REVLIMID® (lenalidomida) em combinação com dexametasona é indicado para o tratamento de pacientes com meloa múltiplo (MM) que tenham recebido ao menos um tipo de terapia anteriormente
REVLIMID® (lenalidomida) está indicado para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusão devido ao risco baixo- ou intermediário-1 de síndrome mielodisplástica (SMD) associado a uma anomalia citogênica de supressão de 5q com ou sem anomalias citogênicas adicionais
REVLIMID® (lenalidomida) é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células na zona do manto (LCM) cuja doença tenha remitido ou progredido após duas terapias anteriores, uma das quais incluiu bortezomib
O REVLIMID não é indicado e não é recomendado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) fora de estudos clínicos controlados
Informação importante referente à segurança
ATENÇÃO: TOXICIDADE EMBRIO-FETAL, TOXICIDADE HEMATOLÓGICA E TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Toxicidade embrio-fetal
Não use REVLIMID durante a gravidez. A lenalidomida, um análogo de talidomida, causou anomalias dos membros em um estudo em evolução realizado em macacos. A talidomida é um teratogênico humano que causa defeitos humanos congênitos severos ou fatais. Se a lenalidomida for usada durante a gravidez, ela pode causar defeitos congênitos ou morte embrio-fetal. Em mulheres com potencial de engravidar, obtenha 2 testes negativos de gravidez antes de iniciar o tratamento com o REVLIMID. Mulheres com potencial de engravidar devem usar 2 formas de contracepção ou se abster integralmente de relações sexuais heterossexuais durante e por 4 semanas depois do tratamento com REVLIMID. Para evitar a exposição embrio-fetal, o REVLIMID está disponível apenas através de um programa de distribuição restringido, o REVLIMID REMS (conhecido anteriormente como RevAssist®).
Informações sobre o programa REVLIMID REMS se encontram disponíveis no site www.celgeneriskmanagement.com ou ligando para o número gratuito do fabricante 1-888-423-5436.
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia)
O REVLIMID pode causar neutropenia e trombocitopenia consideráveis. Oitenta por cento dos pacientes com SMD com supressão de 5q necessitaram uma redução/atraso da dose durante o estudo principal. Trinta e quatro por cento dos pacientes necessitaram uma segunda redução/atraso da dose. Toxicidade hematológica nos graus 3 e 4 foram vistas em 80% dos pacientes inscritos no estudo. Pacientes em terapia para SMD com supressão de 5q devem monitorar seu hemograma completo semanalmente durante as 8 primeiras semanas e depois no mínimo mensalmente. Os pacientes podem necessitar uma interrupção e/ou redução da dose. Os pacientes podem necessitar o uso de produtos de suporte para o sangue e/ou fatores de crescimento.
Tromboembolismo venoso
O REVLIMID tem demonstrado um aumento significante no risco de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) em pacientes com MM que foram tratados com terapias com REVLIMID e dexametasona. Pacientes e médicos são advertidos para observar constantemente sinais e sintomas de tromboembolismo. Pacientes devem ser indicados a buscar cuidados médicos caso surgirem sintomas, como falta de ar, dores no peito ou inchaço nos braços e pernas. Não se sabe se a prescrição de anticoagulantes profiláticos ou terapias antiplaquetárias em conjunção com o REVLIMID pode diminuir o potencial de tromboembolismo venoso. A decisão de tomar medidas profiláticas deve ser ponderada com cuidado depois de uma avaliação dos fatores de riscos aos quais cada paciente está sujeito.
CONTRAINDICAÇÕES
Gestação:
Toxicidade embrio-fetal:
Devido ao risco embrio-fetal, o REVLIMID está disponível apenas através de um programa restringido submetido a uma Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS - Risk Evaluation and Mitigation Strategy), o programa REVLIMID REMS (conhecido anteriormente como RevAssist® Program). Os médicos que emitirem a receita e as farmácias têm que estar certificados com o programa e os pacientes deverão assinar um formulário de concordância e preencher os requisitos. Para obter mais informações sobre o programa REVLIMID REMS acesse o site www.celgeneriskmanagement.com ou ligue para +1-888-423-5436.
Toxicidade hematológica: O REVLIMID pode causar neutropenia e trombocitopenia consideráveis. MM: Pacientes que tomem REVLIMID para MM (mieloma múltiplo) devem monitorar seu hemograma completo a cada 2 semanas durante as primeiras 12 semanas e depois disso mensalmente. Nos estudos combinados de MM de graus 3 e 4, toxicidades hematológicas foram mais frequentes em pacientes tratados com a combinação de REVLIMID e dexametasona do que em pacientes tratados apenas com dexametasona. LCM: Pacientes que tomem REVLIMID para LCM (linfoma de células do manto) devem monitorar seu hemograma completo semanalmente durante o primeiro ciclo (28 dias), a cada 2 semanas durante os ciclos 2 a 4 e, depois disso, mensalmente. No estudo de LCM de grau 3 ou 4, a neutropenia foi reportada em 43% dos pacientes. A trombocitopenia de grau 3 ou 4 foi reportada em 28% dos pacientes. Os pacientes podem necessitar uma interrupção e/ou redução da dose.
Tromboembolismo venoso: Eventos de tromboembolismo venoso (trombose venosa predominantemente profunda e embolia pulmonar) ocorreram em pacientes com MM tratados com a terapia combinada de lenalidomida e pacientes com SMD (síndromes mielodisplásicas) ou LCM tratados com monoterapia de lenalidomida. Não se sabe se a prescrição de anticoagulantes profiláticos ou terapias antiplaquetárias em conjunção com o REVLIMID pode diminuir o potencial de tromboembolismo venoso.
Aumento da mortalidade com LLC: Em um estudo clínico no tratamento de primeira linha de pacientes com LLC, a terapia com REVLIMID como agente único aumentou o risco de óbito em comparação com o lorambucil como agente único. Em uma análise intermediária, foram registrados 34 falecimentos entre 210 pacientes no braço de tratamento com REVLIMID em comparação com 18 óbitos entre 211 pacientes no braço de tratamento com clorambucil, sendo o índice de risco de sobrevivência geral de 1,92 [95% de CI: 1,08-3,41] consistente com 92% de aumento de risco de falecimento. Reações cardiovasculares adversas graves, incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio e falha cardíaca ocorreram com mais frequência no braço de tratamento com REVLIMID. O REVLIMID não é indicado e não é recomendado para o uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.
Segundas malignidades primárias: Pacientes com MM tratados com lenalidomida em estudos incluindo transplante de célula-tronco e melfalan obtiveram uma alta incidência de segundas malignidades primárias, especialmente leucemia mieloide aguda (AML) e linfoma de Hodgkin, em comparação com pacientes nos grupos de controle que receberam terapia similar, mas não foram administrados com lenalidomida. Monitorar os pacientes para o desenvolvimento de segundas malignidades. Considerar o benefício em potencial da lenalidomida e o risco de segundas malignidades primárias ao ponderar o tratamento com lenalidomida.
Hepatoxicidade: Insuficiência hepática, incluindo casos fatais, ocorreram em pacientes tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona. O mecanismo da hepatoxicidade induzida por fármacos é desconhecido. Doenças pré-existentes do fígado, número basal elevado de enzimas hepáticas e medicamentos concomitantes podem ser fatores de risco. Monitore as enzimas hepáticas periodicamente. Interrompa o REVLIMID após elevação das enzimas hepáticas. Após retornar aos valores basais, pode-se considerar tratamento com doses inferiores.
Reações alérgicas: Angioedema e sérias reações dermatológicas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN) foram encontradas. Essas ocorrências podem ser fatais. Pacientes com um histórico prévio de irritações de grau 4 associadas ao tratamento com talidomida não devem receber administração de REVLIMID. A interrupção ou descontinuação do REVLIMID deve ser considerada em caso de irritações na pele de graus 2-3. O REVLIMID deve ser descontinuado em caso de angioedema, irritações de grau 4, irritações esfoliativas ou bolhas, ou em caso de suspeita de SJS ou TEN, e não deve ser continuado depois da interrupção devido a estas reações. As cápsulas de REVLIMID contêm lactose. Os riscos e benefícios do tratamento com REVLIMID devem ser avaliados em pacientes com intolerância a lactose.
Síndrome de lise tumoral: Casos fatais de síndrome de lise tumoral (SLT) foram observados durante o tratamento com lenalidomida. Pacientes com risco de SLT são aqueles com alta carga de tumores anterior ao tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados atenciosamente e precauções adequadas devem ser tomadas.
Reação de crise tumoral: A reação de crise tumoral (RCT) ocorreu durante o uso investigatório de lenalidomida para leucemia linfoide crônica (LLC) e linfoma e é caracterizada por um leve inchaço da glândula linfática, febres baixas, dores e irritações. O REVLIMID não é indicado e não é recomendado para o uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.
O monitoramento e avaliação de RCT são recomendados em pacientes com LCM. A reação tumoral pode imitar o progresso da doença (PD). Em caso de pacientes com RCT de grau 3 ou 4 TFR, é recomendado suspender o tratamento com lenalidomida até que a RCT estabilize no grau 1. No estudo de LCM, aproximadamente 10% dos sujeitos experimentaram RCT; todos os relatos foram de grau 1 ou 2 de severidade. Todos os eventos ocorreram no ciclo 1 e um paciente desenvolveu RCT novamente no ciclo 11. A lenalidomida pode ser continuada em pacientes com grau 1 e 2 de RCT sem interrupção ou modificação a critério do médico. Os pacientes com RCT no grau 1 ou 2 também podem ser tratados com corticosteroides, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) e/ou analgésicos narcóticos para tratar os sintomas de RCT. Os sintomas dos pacientes com RCT de grau 3 ou 4 podem ser tratados de acordo com as orientações de tratamento para RCT de grau 1 e 2.
REAÇÕES ADVERSAS
Mieloma múltiplo
É recomendado monitorar periodicamente o nível de digoxina no plasma durante a administração de REVLIMID, de acordo com a opinião clínica e baseado nas práticas clínicas padrão em pacientes que recebem esse medicamento. Não se sabe se existe uma interação entre dexametasona e warfarina. É recomendado um monitoramento estreito de PT e INR em pacientes com MM tomando warfarina concomitante. Agentes eritropoiéticos, que podem aumentar o risco de trombose, como terapias contendo estrógeno, devem ser usados com cuidado em pacientes com MM recebendo tratamento de lenalidomida com dexametasona.
USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS
Gestação: Em caso de gravidez durante o tratamento interrompa imediatamente o uso da droga. Nestes casos, encaminhe a paciente a um médico obstetra ou ginecologista experiente em toxicidade reprodutiva para prosseguir com a avaliação e o aconselhamento. Qualquer suspeita de exposição fetal a REVLIMID deve ser reportada à FDA através do programa MedWatch no número de telefone +1-800-332-1088 e também à Celgene Corporation no telefone 1-888-423-5436.
Lactantes: Não se sabe se o REVLIMID é expelido no leite materno. Como muitos fármacos são excretados no leite materno e devido ao potencial de reações adversas em lactentes, deve-se tomar a decisão de interromper o medicamento ou a amamentação considerando a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico: A segurança e eficiência em pacientes pediátricos de menos de 18 anos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico: Deve-se tomar cuidado ao escolher a dose administrada aos pacientes mais velhos, já que são mais propícios a ter uma função renal reduzida. Monitorar a função renal.
Insuficiência renal: Considerando que o REVLIMID é eliminado inalterado primeiramente pelo rim, é recomendado o ajuste na dose inicial do REVLIMID para que o medicamento seja exposto apropriadamente em pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr 30-60 mL/min) ou severa (CLcr < 30 mL/min) e em pacientes com diálises.
Leia as informações da prescrição na íntegra, incluindo AVISOS, CONTRAINDICAÇÕES, AVISOS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS nos quadros de destaque.
Sobre a Celgene
A Celgene Corporation, sediada em Summit, Nova Jersey, é uma empresa farmacêutica global integrada envolvida principalmente na descoberta, desenvolvimento e comercialização de terapias inovadoras para o tratamento do câncer e doenças inflamatórias através de regulação de gene e proteína. Para mais informações, visite o web site da empresa: www.celgene.com. Siga-nos também no Twitter @Celgene.
Declarações de Previsão Futura
Quaisquer afirmações contidas neste comunicado à imprensa que não descrevam fatos históricos podem constituir declarações de previsão futura. As declarações de previsão futuras podem ser identificadas pelos termos esperam, antecipam, acreditam, intenciona, estima, planos, irá e perspectiva, e expressões similares. Qualquer declaração de previsão futura contida neste documento se baseia nas convicções e expectativas atuais de nossa administração, estimativas, suposições e projeções, e se refere somente à data na qual foram feitas Não assumimos qualquer obrigação pela atualização estas declarações prospectivas, exceto conforme exigido por lei. As declarações de previsões futuras estão sujeitas a uma série de riscos e incertezas, das quais muitas são difíceis de prever e geralmente estão fora do nosso controle. Os resultados atuais e futuros podem ser materialmente diferentes dos resultados implicados nas declarações de previsões futuras como resultado de uma série de fatores, muitos dos quais estão descritos mais detalhadamente em nosso Relatório Anual no Formulário 10-K e em outros relatórios apresentados à Securities and Exchange Commission (Comissão de Valores Mobiliários dos EUA).
O texto no idioma original deste anúncio é a versão oficial autorizada. As traduções são fornecidas apenas como uma facilidade e devem se referir ao texto no idioma original, que é a única versão do texto que tem efeito legal.
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Em um estudo de braço único, aberto de fase II, realizado pelo Dr. Grzegorz Nowakowski da Clínica Mayo, 64 pacientes positivos de LDGCB CD20 não tratado na fase II-IV, receberam 25 mg de lenalidomida nos dias 1 a 10 com dose padrão de R-CHOP a cada 21 dias por seis ciclos. Todos os pacientes receberam pegfilgrastim no dia dois de cada ciclo e profilaxia de aspirina durante todo o tempo. O desfecho primário era a sobrevivência livre de eventos (SLV), sendo os desfechos secundários sobrevivência livre de progressão (SLP) e a sobrevivência geral (SG). O conceito binomial de fase única foi usado para avaliar a eficácia e tolerabilidade do REVLIMID com R-CHOP.
Dos 64 pacientes inscritos, 60 foram qualificados para avaliação da resposta. Nesses pacientes, o índice da resposta geral (RG) foi de 98% (59/60), dos quais 80% (48/60) atingiram resposta completa (RC). Os índices de SLE de 24 meses, que foram idênticos aos de SLP, e de SG foram de 59% (48-74%) e 78% (68-90%) respectivamente (95% de CI).
O subtipo molecular do LDGCB foi determinado por imuno-histoquímica do tumor (algoritmo de Hans) e classificado como célula B centro germinal (CCG) em comparação com não CCG. Adicionalmente, 87 pacientes de controle consecutivos do banco de dados de linfoma da Clínica Mayo, que receberam R-CHOP e correspondiam aos mesmos critérios de inclusão que os pacientes tratados com R2CHOP, foram identificados e analisados quanto aos resultados baseados em subtipos de LDGCB.
Nos pacientes de R-CHOP, a sobrevivência livre de progressão (SLP) e a SG em 24 meses foram de 28% contra 64%, p<0,001 e 46% contra 78%, p<0,001 em pacientes não CCG em comparação com pacientes CCG, respectivamente. Nos pacientes tratados com R2CHOP, os índices de SLP e SG em 24 meses foram de 60% contra 59%, p=0,83 e 83% contra 75%, p=0,61 em pacientes não CCG em comparação com pacientes CCG, respectivamente.
Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou maiores no estudo foram neutropenia (87%), leucopenia (80%), trombocitopenia (44%), anemia (16%) e neutropenia febril (9%). Trombose foi reportada em um paciente e houve um óbito no estudo, originado por perfuração/sepse.
Este estudo demonstrou que a adição de lenalidomida ao R-CHOP convencional resultou em índices de SLP e SG semelhantes entre subtipos, disse o Dr. Nowakowski. Isto é muito interessante, considerando que os pacientes com fenótipo não CCG normalmente experimentaram resultados piores. Os resultados deste estudo suportam outras avaliações deste regime no subtipo de LDGCB em questão.
O manuscrito completo da publicação se encontra no endereço http://jco.ascopubs.org/content/early/recent?home-right. Adicionalmente, achados de um estudo realizado em nome da Fondazione Italiana Linfomi, que avaliou a lenalidomida e R-CHOP21 em pacientes idosos com LDGCB não tratado, foram publicados online antes da edição impressa no The Lancet no dia 13 de maio (http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70191-3/abstract).
Estes estudos estão baseados em vários ensaios que avaliaram as combinações de lenalidomida e rituximabe em subtipos de linfoma não de Hodgkin, e ajudaram a dar suporte a um extenso programa de fase III na Celgene para a investigação de combinações que incluem lenalidomida e rituximabe.
No LDGCB, o REMARC, estudo de fase III realizado pela empresa da manutenção da lenalidomida em comparação com placebo após terapia com R-CHOP, concluiu a inscrição no primeiro trimestre de 2014. Além disso, está previsto que o ROBUST (DCL-002), estudo central de fase III da empresa para avaliação de lenalidomida com R-CHOP21, comece a fase de inscrição no primeiro trimestre de 2015. Este ano, a Celgene também deu início à colaboração com a NanoString Technologies visando desenvolver um diagnóstico de biomarcador complementar para fins de classificação de subtipos de pacientes no estudo. Adicionalmente, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) também está inscrevendo pacientes em um estudo de fase II do R2CHOP comparado com R-CHOP em LDGCB não tratado.
No linfoma folicular, a empresa espera concluir no segundo semestre de 2014 a inscrição do RELEVANCE, seu estudo de fase III de lenalidomida e rituximabe em comparação com rituximabe e quimioterapia em pacientes com doenças prévias sem tratamento. Adicionalmente, no início de ano, foi iniciada a inscrição para o AUGMENT, um estudo duplo cego de fase III de lenalidomida e rituximabe comparado com rituximabe e placebo em pacientes refratários ou recidivados. Finalmente, a empresa investigará a dosagem ideal e o cronograma deste regime através do MAGNIFY, avaliando a lenalidomida e rituximabe, seguido pela manutenção de rituximabe em pacientes com linfoma folicular de células da zona marginal e do manto.
O REVLIMID não foi aprovado para o tratamento de pacientes com linfoma folicular ou linfoma difuso de grandes células B.
Sobre o REVLIMID®
O REVLIMID foi aprovado em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, que tenham recebido pelo menos um tipo de terapia anteriormente em quase 70 países, dentro da Europa, Américas, Oriente Médio e Ásia, e em combinação com a dexametasona para o tratamento de pacientes na Austrália e na Nova Zelândia nos quais a doença tenha evoluído depois de receber terapia.
O REVLIMID também foi aprovado nos Estados Unidos, Canadá, Suíça, Austrália, Nova Zelândia e vários países na América Latina, assim como na Malásia e Israel, para anemia dependente de transfusão devido ao risco baixo- ou intermediário-1 de SMD associado a uma anomalia citogênica de supressão de 5q com ou sem anomalias citogênicas adicionais, e na Europa para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusão devido ao risco baixo- ou intermediário-1 de síndrome mielodisplástica (SMD) associada com anomalia citogênica de supressão de 5q quando outras opções terapêuticas são insuficientes ou inadequadas.
Adicionalmente, o REVLIMID foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de pacientes com linfoma de células na zona do manto (LCM) cuja doença tenha remitido ou progredido após duas terapias anteriores, uma das quais incluiu bortezomib.
Informações regulatórias dos EUA para o REVLIMID
REVLIMID® (lenalidomida) em combinação com dexametasona é indicado para o tratamento de pacientes com meloa múltiplo (MM) que tenham recebido ao menos um tipo de terapia anteriormente
REVLIMID® (lenalidomida) está indicado para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusão devido ao risco baixo- ou intermediário-1 de síndrome mielodisplástica (SMD) associado a uma anomalia citogênica de supressão de 5q com ou sem anomalias citogênicas adicionais
REVLIMID® (lenalidomida) é indicado para o tratamento de pacientes com linfoma de células na zona do manto (LCM) cuja doença tenha remitido ou progredido após duas terapias anteriores, uma das quais incluiu bortezomib
O REVLIMID não é indicado e não é recomendado para o tratamento de pacientes com leucemia linfoide crônica (LLC) fora de estudos clínicos controlados
Informação importante referente à segurança
ATENÇÃO: TOXICIDADE EMBRIO-FETAL, TOXICIDADE HEMATOLÓGICA E TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Toxicidade embrio-fetal
Não use REVLIMID durante a gravidez. A lenalidomida, um análogo de talidomida, causou anomalias dos membros em um estudo em evolução realizado em macacos. A talidomida é um teratogênico humano que causa defeitos humanos congênitos severos ou fatais. Se a lenalidomida for usada durante a gravidez, ela pode causar defeitos congênitos ou morte embrio-fetal. Em mulheres com potencial de engravidar, obtenha 2 testes negativos de gravidez antes de iniciar o tratamento com o REVLIMID. Mulheres com potencial de engravidar devem usar 2 formas de contracepção ou se abster integralmente de relações sexuais heterossexuais durante e por 4 semanas depois do tratamento com REVLIMID. Para evitar a exposição embrio-fetal, o REVLIMID está disponível apenas através de um programa de distribuição restringido, o REVLIMID REMS (conhecido anteriormente como RevAssist®).
Informações sobre o programa REVLIMID REMS se encontram disponíveis no site www.celgeneriskmanagement.com ou ligando para o número gratuito do fabricante 1-888-423-5436.
Toxicidade hematológica (neutropenia e trombocitopenia)
O REVLIMID pode causar neutropenia e trombocitopenia consideráveis. Oitenta por cento dos pacientes com SMD com supressão de 5q necessitaram uma redução/atraso da dose durante o estudo principal. Trinta e quatro por cento dos pacientes necessitaram uma segunda redução/atraso da dose. Toxicidade hematológica nos graus 3 e 4 foram vistas em 80% dos pacientes inscritos no estudo. Pacientes em terapia para SMD com supressão de 5q devem monitorar seu hemograma completo semanalmente durante as 8 primeiras semanas e depois no mínimo mensalmente. Os pacientes podem necessitar uma interrupção e/ou redução da dose. Os pacientes podem necessitar o uso de produtos de suporte para o sangue e/ou fatores de crescimento.
Tromboembolismo venoso
O REVLIMID tem demonstrado um aumento significante no risco de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) em pacientes com MM que foram tratados com terapias com REVLIMID e dexametasona. Pacientes e médicos são advertidos para observar constantemente sinais e sintomas de tromboembolismo. Pacientes devem ser indicados a buscar cuidados médicos caso surgirem sintomas, como falta de ar, dores no peito ou inchaço nos braços e pernas. Não se sabe se a prescrição de anticoagulantes profiláticos ou terapias antiplaquetárias em conjunção com o REVLIMID pode diminuir o potencial de tromboembolismo venoso. A decisão de tomar medidas profiláticas deve ser ponderada com cuidado depois de uma avaliação dos fatores de riscos aos quais cada paciente está sujeito.
CONTRAINDICAÇÕES
Gestação:
- O REVLIMID pode causar danos fetais se for administrado a gestantes. A lenalidomida é contraindicada para gestantes. Se esse fármaco for usado durante a gestação ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada sobre o risco em potencial para o feto.
- O REVLIMID é contraindicado para pacientes que demonstraram hipersensibilidade à lenalidomida (por exemplo, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica).
Toxicidade embrio-fetal:
- O REVLIMID é um análogo da talidomida, um teratogênico humano que causa defeitos humanos congênitos severos ou morte embrio-fetal. Um estudo do desenvolvimento embrio-fetal em macacos indica que a lenalidomida produz malformação nos descendentes de macacos femininos que receberam o medicamento durante a gravidez, similares aos defeitos observados em humanos que foram expostos a talidomida durante a gravidez.
- Mulheres com potencial reprodutivo: Devem evitar a gravidez pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia com REVLIMID, durante a terapia, durante as interrupções de doses e pelo menos 4 semanas após o término da terapia. Devem se comprometer a abster continuamente de relações sexuais heterossexuais ou usar dois métodos contraceptivos confiáveis a partir de 4 semanas antes de iniciar o tratamento com REVLIMID, durante a terapia, durante interrupções da dose e por 4 semanas depois da descontinuação da terapia com REVLIMID. Devem obter 2 testes negativos de gravidez antes de iniciar a terapia.
- Homens: A lenalidomida está presente no sêmen de pacientes que recebem a droga. Os homens sempre devem usar um preservativo de látex ou sintético durante qualquer contato sexual com mulheres com potencial de engravidar enquanto eles estiverem tomando REVLIMID e durante até 28 dias após interromper a ingestão de REVLIMID, mesmo que tiverem sido submetidos a vasectomia com êxito. Os pacientes masculinos que estiverem tomando REVLIMID não devem doar esperma.
- Doação de sangue: Durante o tratamento com REVLIMID e 1 mês após a interrupção da droga, os pacientes não devem doar sangue, porque o sangue pode ser administrado a pacientes gestantes cujo feto não deve ser exposto a REVLIMID.
Devido ao risco embrio-fetal, o REVLIMID está disponível apenas através de um programa restringido submetido a uma Estratégia de Avaliação e Mitigação de Riscos (REMS - Risk Evaluation and Mitigation Strategy), o programa REVLIMID REMS (conhecido anteriormente como RevAssist® Program). Os médicos que emitirem a receita e as farmácias têm que estar certificados com o programa e os pacientes deverão assinar um formulário de concordância e preencher os requisitos. Para obter mais informações sobre o programa REVLIMID REMS acesse o site www.celgeneriskmanagement.com ou ligue para +1-888-423-5436.
Toxicidade hematológica: O REVLIMID pode causar neutropenia e trombocitopenia consideráveis. MM: Pacientes que tomem REVLIMID para MM (mieloma múltiplo) devem monitorar seu hemograma completo a cada 2 semanas durante as primeiras 12 semanas e depois disso mensalmente. Nos estudos combinados de MM de graus 3 e 4, toxicidades hematológicas foram mais frequentes em pacientes tratados com a combinação de REVLIMID e dexametasona do que em pacientes tratados apenas com dexametasona. LCM: Pacientes que tomem REVLIMID para LCM (linfoma de células do manto) devem monitorar seu hemograma completo semanalmente durante o primeiro ciclo (28 dias), a cada 2 semanas durante os ciclos 2 a 4 e, depois disso, mensalmente. No estudo de LCM de grau 3 ou 4, a neutropenia foi reportada em 43% dos pacientes. A trombocitopenia de grau 3 ou 4 foi reportada em 28% dos pacientes. Os pacientes podem necessitar uma interrupção e/ou redução da dose.
Tromboembolismo venoso: Eventos de tromboembolismo venoso (trombose venosa predominantemente profunda e embolia pulmonar) ocorreram em pacientes com MM tratados com a terapia combinada de lenalidomida e pacientes com SMD (síndromes mielodisplásicas) ou LCM tratados com monoterapia de lenalidomida. Não se sabe se a prescrição de anticoagulantes profiláticos ou terapias antiplaquetárias em conjunção com o REVLIMID pode diminuir o potencial de tromboembolismo venoso.
Aumento da mortalidade com LLC: Em um estudo clínico no tratamento de primeira linha de pacientes com LLC, a terapia com REVLIMID como agente único aumentou o risco de óbito em comparação com o lorambucil como agente único. Em uma análise intermediária, foram registrados 34 falecimentos entre 210 pacientes no braço de tratamento com REVLIMID em comparação com 18 óbitos entre 211 pacientes no braço de tratamento com clorambucil, sendo o índice de risco de sobrevivência geral de 1,92 [95% de CI: 1,08-3,41] consistente com 92% de aumento de risco de falecimento. Reações cardiovasculares adversas graves, incluindo fibrilação atrial, infarto do miocárdio e falha cardíaca ocorreram com mais frequência no braço de tratamento com REVLIMID. O REVLIMID não é indicado e não é recomendado para o uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.
Segundas malignidades primárias: Pacientes com MM tratados com lenalidomida em estudos incluindo transplante de célula-tronco e melfalan obtiveram uma alta incidência de segundas malignidades primárias, especialmente leucemia mieloide aguda (AML) e linfoma de Hodgkin, em comparação com pacientes nos grupos de controle que receberam terapia similar, mas não foram administrados com lenalidomida. Monitorar os pacientes para o desenvolvimento de segundas malignidades. Considerar o benefício em potencial da lenalidomida e o risco de segundas malignidades primárias ao ponderar o tratamento com lenalidomida.
Hepatoxicidade: Insuficiência hepática, incluindo casos fatais, ocorreram em pacientes tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona. O mecanismo da hepatoxicidade induzida por fármacos é desconhecido. Doenças pré-existentes do fígado, número basal elevado de enzimas hepáticas e medicamentos concomitantes podem ser fatores de risco. Monitore as enzimas hepáticas periodicamente. Interrompa o REVLIMID após elevação das enzimas hepáticas. Após retornar aos valores basais, pode-se considerar tratamento com doses inferiores.
Reações alérgicas: Angioedema e sérias reações dermatológicas, incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN) foram encontradas. Essas ocorrências podem ser fatais. Pacientes com um histórico prévio de irritações de grau 4 associadas ao tratamento com talidomida não devem receber administração de REVLIMID. A interrupção ou descontinuação do REVLIMID deve ser considerada em caso de irritações na pele de graus 2-3. O REVLIMID deve ser descontinuado em caso de angioedema, irritações de grau 4, irritações esfoliativas ou bolhas, ou em caso de suspeita de SJS ou TEN, e não deve ser continuado depois da interrupção devido a estas reações. As cápsulas de REVLIMID contêm lactose. Os riscos e benefícios do tratamento com REVLIMID devem ser avaliados em pacientes com intolerância a lactose.
Síndrome de lise tumoral: Casos fatais de síndrome de lise tumoral (SLT) foram observados durante o tratamento com lenalidomida. Pacientes com risco de SLT são aqueles com alta carga de tumores anterior ao tratamento. Estes pacientes devem ser monitorados atenciosamente e precauções adequadas devem ser tomadas.
Reação de crise tumoral: A reação de crise tumoral (RCT) ocorreu durante o uso investigatório de lenalidomida para leucemia linfoide crônica (LLC) e linfoma e é caracterizada por um leve inchaço da glândula linfática, febres baixas, dores e irritações. O REVLIMID não é indicado e não é recomendado para o uso em LLC fora de estudos clínicos controlados.
O monitoramento e avaliação de RCT são recomendados em pacientes com LCM. A reação tumoral pode imitar o progresso da doença (PD). Em caso de pacientes com RCT de grau 3 ou 4 TFR, é recomendado suspender o tratamento com lenalidomida até que a RCT estabilize no grau 1. No estudo de LCM, aproximadamente 10% dos sujeitos experimentaram RCT; todos os relatos foram de grau 1 ou 2 de severidade. Todos os eventos ocorreram no ciclo 1 e um paciente desenvolveu RCT novamente no ciclo 11. A lenalidomida pode ser continuada em pacientes com grau 1 e 2 de RCT sem interrupção ou modificação a critério do médico. Os pacientes com RCT no grau 1 ou 2 também podem ser tratados com corticosteroides, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) e/ou analgésicos narcóticos para tratar os sintomas de RCT. Os sintomas dos pacientes com RCT de grau 3 ou 4 podem ser tratados de acordo com as orientações de tratamento para RCT de grau 1 e 2.
REAÇÕES ADVERSAS
Mieloma múltiplo
- No grupo de tratamento com REVLIMID/dexametasona, 269 pacientes (76%) sofreram ao menos uma interrupção da dose com ou sem redução de dose de REVLIMID em comparação com 199 pacientes (57%) no grupo de tratamento com placebo/dexametasona.
- Dos pacientes que sofreram interrupção da dose com ou sem redução de dose, 76% (269/353) contra 57% (199/350), 50% no grupo de tratamento com REVLIMID/dexametasona tiveram ao menos uma interrupção de dose adicional com ou sem redução de dose em comparação com 21% no grupo de tratamento com placebo/dexametasona.
- Os eventos mais adversos e os eventos adversos de grau 3/4 foram mais frequentes em pacientes com MM que receberam tratamento da combinação de REVLIMID/dexametasona, em comparação com tratamento com placebo/dexametasona.
- Neutropenia de grau 3/4 ocorreu em 33,4% contra 3,4%; 2,3% experimentaram neutropenia febril de grau 3/4 contra 0%.
- Trombose venosa profunda (DVT) foi relatada como uma reação séria adversa ao medicamento (7,4%) ou grau 3/4 (8,2%) em comparação com 3,1% e 3,4%. A descontinuação devido a DVT foi relatada em índices comparativos entre os grupos.
- Embolia pulmonar (PE) foi relatada como uma reação séria adversa ao medicamento (3,7%) ou grau 3/4 (4,0%) em comparação com 0,9% e 0,9%. Descontinuações devido a PE foram relatadas em taxas comparativas entre os grupos.
- Reações adversas reportadas em 15% dos pacientes com (REVLIMID/dexametasona contra dexametasona/placebo): fadiga (44% contra 42%), neutropenia (42% contra 6%), constipação (41% contra 21%), diarreia (39% contra 27%), câimbras musculares (33% contra 21%), anemia (31% contra 24%), pirexia (28% contra 23%), edema periférico (26% contra 21%), náusea (26% contra 21%), dores nas costas (26% contra 19%), infecção das vias aéreas superiores (25% contra 16%), dispneia (24% contra 17%), tontura (23% contra 17%), trombocitopenia (22% contra 11%), irritações (21% contra 9%), tremores (21% contra 7%), perda de peso (20% contra 15%), nasofaringite (18% contra 9%), visão turva (17% contra 11%), anorexia (16% contra 10%) e disgeusia (15% contra 10%).
- Trombocitopenia (61,5%; 91/148) e neutropenia (58,8%; 87/148) foram encontradas mais frequentemente em eventos adversos observados na população com MDS com supressão de 5q.
- Eventos adversos de graus 3 e 4 encontrados em 5% dos pacientes com MDS com supressão de 5q foram neutropenia (53%), trombocitopenia (50%), pneumonia (7%), irritações (7%), anemia (6%), leucopenia (5%), fadiga (5%), dispneia (5%) e dores nas costas (5%).
- Outras ocorrências adversas encontradas em 15% dos pacientes com MDS com supressão de 5q (REVLIMID): diarreia (49%), prurido (42%), irritações (36%), fatiga (31%), constipação (24%), náusea (24%), nasofaringite (23%), artralgia (22%), pirexia (21%), dores nas costas (21%), edema periférico (20%), tosse (20%), tontura (20%), dores de cabeça (20%), câimbra nos músculos (18%), dispneia (17%), faringite (16%), epistáxis (15%), astenia (15%), infecção das vias aéreas superiores (15%).
- Eventos adversos de graus 3 e 4 reportados em 5% dos pacientes com REVLIMID no estudo de LCM (N=134) incluíram neutropenia (43%), trombocitopenia (28%), anemia (11%), pneumonia (9%), leucopenia (7%), fadiga (7%), diarreia (6%), dispneia (6%) e neutropenia febril (6%).
- Eventos adversos severos reportados em 2 pacientes tratados com monoterapia de REVLIMID para LCM incluíram doença pulmonar obstrutiva crônica, colite por clostridium difficile, sepse, carcinoma basocelular e taquicardia supraventricular.
- Eventos adversos reportados em 15% dos pacientes tratados com REVLIMID no estudo de LCM incluíram neutropenia (49%), trombocitopenia (36%), fadiga (34%), anemia (31%), diarreia (31%), náusea (30%), tosse (28%), pirexia (23%), irritações cutâneas (22%), dispneia (18%), prurido (17%), edema periférico (16%), constipação (16%) e leucopenia (15%).
- Eventos adversos que ocorreram em pacientes tratados com REVLIMID no estudo de LCM resultaram em pelo menos uma interrupção da dose em 76 (57%) pacientes, no mínimo uma redução da dose em 51 (38%) pacientes e interrupção do tratamento em 26 (19%) pacientes.
É recomendado monitorar periodicamente o nível de digoxina no plasma durante a administração de REVLIMID, de acordo com a opinião clínica e baseado nas práticas clínicas padrão em pacientes que recebem esse medicamento. Não se sabe se existe uma interação entre dexametasona e warfarina. É recomendado um monitoramento estreito de PT e INR em pacientes com MM tomando warfarina concomitante. Agentes eritropoiéticos, que podem aumentar o risco de trombose, como terapias contendo estrógeno, devem ser usados com cuidado em pacientes com MM recebendo tratamento de lenalidomida com dexametasona.
USO EM POPULAÇÕES ESPECÍFICAS
Gestação: Em caso de gravidez durante o tratamento interrompa imediatamente o uso da droga. Nestes casos, encaminhe a paciente a um médico obstetra ou ginecologista experiente em toxicidade reprodutiva para prosseguir com a avaliação e o aconselhamento. Qualquer suspeita de exposição fetal a REVLIMID deve ser reportada à FDA através do programa MedWatch no número de telefone +1-800-332-1088 e também à Celgene Corporation no telefone 1-888-423-5436.
Lactantes: Não se sabe se o REVLIMID é expelido no leite materno. Como muitos fármacos são excretados no leite materno e devido ao potencial de reações adversas em lactentes, deve-se tomar a decisão de interromper o medicamento ou a amamentação considerando a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico: A segurança e eficiência em pacientes pediátricos de menos de 18 anos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico: Deve-se tomar cuidado ao escolher a dose administrada aos pacientes mais velhos, já que são mais propícios a ter uma função renal reduzida. Monitorar a função renal.
Insuficiência renal: Considerando que o REVLIMID é eliminado inalterado primeiramente pelo rim, é recomendado o ajuste na dose inicial do REVLIMID para que o medicamento seja exposto apropriadamente em pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr 30-60 mL/min) ou severa (CLcr < 30 mL/min) e em pacientes com diálises.
Leia as informações da prescrição na íntegra, incluindo AVISOS, CONTRAINDICAÇÕES, AVISOS E PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS nos quadros de destaque.
Sobre a Celgene
A Celgene Corporation, sediada em Summit, Nova Jersey, é uma empresa farmacêutica global integrada envolvida principalmente na descoberta, desenvolvimento e comercialização de terapias inovadoras para o tratamento do câncer e doenças inflamatórias através de regulação de gene e proteína. Para mais informações, visite o web site da empresa: www.celgene.com. Siga-nos também no Twitter @Celgene.
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