Dados atualizados do ensaio da Fase 1 do IDHIFA® oral (enasidenib) demonstram respostas completas e duração da resposta em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA) recorrente ou refratária e uma mutação do gene IDH2

CHICAGO--(BUSINESS WIRE-DINO - 06 jun, 2017) -
Celgene Corporation (NASDAQ:CELG) e Agios Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ:AGIO) anunciaram hoje novos dados da eficiência e segurança do estudo em andamento de Fase 1 da escalação e expansão da dose que avalia o IDHIFA^® oral experimental (enasidenib) em pacientes com leucemia mieloide aguda recorrente ou refratária (LMA R/R) e uma mutação do isocitrato desidrogenase-2 (IDH2). O IDHIFA é um inibidor experimental, primeiro na categoria, oral e direcionado da enzima mutante IDH2, que demonstrou uma taxa de resposta global de 40,3%, incluindo uma taxa de resposta completa de 19,3% no estudo. Os dados foram apresentados em uma sessão oral no Encontro Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e publicado on-line simultaneamente no Blood Journal.*

"Os resultados atualizados, incluindo a duração da resposta, do estudo de Fase 1 reforçam o potencial do enasidenib como uma terapia, primeira na categoria, em pacientes com LMA recorrente ou refratária e uma mutação do gene IDH2", disse Michael Pehl, presidente, divisão de Hematologia/Oncologia na Celgene. "Os pacientes têm poucas opções de tratamento para a LMA recorrente ou refratária, por isso, estamos ansiosos para avançar com esta potencial terapia direcionada o mais rápido possível."

A partir de 15 de abril de 2016, um total de 239 pacientes com neoplasias hematológicas avançadas e uma mutação do gene IDH2 se inscreveram no estudo de Fase 1, dos quais 176 pacientes apresentaram LMA R/R. Os dados relatados incluem pacientes que receberam o enasidenib em doses diárias totais, que variam de 50 mg a 650 mg no grupo de aumento de dose e 100 mg uma vez por dia nos grupos de expansão da Fase 1. Uma dose máxima tolerada não foi alcançada. A idade média dos pacientes inscritos no estudo é de 70 (variando de 19 a 100). Pacientes com LMA R/R receberam uma média de dois tipos anteriores de terapia (variando de um a 14).

O perfil geral de segurança observado para o enasidenib foi consistente com os dados relatados anteriormente. Vinte e quatro por cento dos pacientes apresentaram eventos adversos graves (SAEs) relacionados ao tratamento, especialmente a síndrome de diferenciação do IDH (8%), leucocitose (4%), síndrome de lise tumoral (3%) e hiperbilirrubinemia (2%). Os eventos adversos mais comuns que apareceram com o tratamento fora náusea (46%), hiperbilirrubinemia (45%), diarreia (40%) e fadiga (40%).

Os dados de 176 pacientes com LMA R/R, com mutação do gene IDH2, demonstraram uma taxa de resposta global de 40,3% (71 de 176 pacientes), que foi o principal objetivo do estudo. Além disso, a taxa de resposta completa foi de 19,3% (34 dos 176 pacientes). A duração média da resposta foi de 5,8 meses [95% CI 3,9, 7,4] para todos os pacientes que responderam e 8,8 meses [95% CI 6,4, NR] para pacientes que obtiveram uma resposta completa. O tempo médio para a primeira resposta foi de 1,9 meses (0,5 a 9,4) e o tempo médio para resposta completa foi de 3,8 meses (0,5 a 11,2). A sobrevida global média (SG) para pacientes com LMA R/R, como observado no estudo, foi de 9,3 meses [95% CI 8,2, 10,9]. Resultados adicionais, incluindo melhoria qualitativa na resposta ao longo do tempo, melhoria nos parâmetros hematológicos ao longo do tempo, sobrevida global para pacientes que alcançaram uma resposta completa e independência de transfusão também foram relatados.

"Além da resposta completa neste estudo, também observamos mudanças nas respostas e nos parâmetros hematológicos ao longo do tempo", disse Eytan Stein, M.D., principal pesquisador e médico assistente no serviço de leucemia no Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Isso sugere que a diferenciação de mieloblastos - possibilitada pela inibição da mutação do gene IDH2 - pode gerar a eficácia clínica do enasidenib."

"Considera-se as mutações orientadas do gene IDH para permitir a diferenciação de células malignas e introdução de uma novo paradigma no tratamento da LMA", disse Chris Bowden, M.D., diretor médico da Agios. "Estes dados mostram que a inibição do IDH desempenha um papel importante nos segmentos da LMA e continuará a informar nossa pesquisa sobre esta nova classe de terapias potenciais."

Dados adicionais disponíveis - Síndrome de diferenciação do IDH e análises translacionais

Uma análise separada da síndrome de diferenciação associada ao inibidor de IDH (IDH-DS) associada ao enasidenib também foi apresentada como uma discussão do cartaz, durante o encontro da ASCO e detalhou as descobertas de um Comitê de Revisão da Síndrome de Diferenciação (DSRC) independente. O comitê reviu os casos de IDH-DS relatados pelo investigador e determinou que 13 dos 27 casos potenciais foram consistentes com o IDH-DS (11,9% de 109 pacientes). Esses dados demonstram que os sinais e sintomas do IDH-DS são reconhecíveis. O IDH-DS representa uma nova descoberta clínica em pacientes com LMA com IDH2 mutado, tratados com o enasidenib, e provavelmente devido ao seu suposto mecanismo de ação, a diferenciação de células leucêmicas.

Além da publicação de dados clínicos, análises adicionais que descrevem o mecanismo de ação do enasidenib também foram publicadas on-line no Blood Journal. Uma análise das amostras de pacientes confirmou que a eficiência pré-clínica e o mecanismo de ação da inibição do IDH2 mutado por enasidenib é através da diferenciação de células da LMA. Os autores concluem que os dados fornecem informações sobre a resistência do enasidenib para informar futuros estudos de tratamento combinado com base em mecanismos.

Desenvolvimento clínico

O enasidenib continua a ser estudado nos seguintes ensaios clínicos em andamento:

• Estudo IDHENTIFY de Fase III, que avalia a eficácia e segurança do enasidenib em comparação aos tratamentos convencionais em pacientes idosos com LMA R/R com uma mutação do gene IDH2 (NCT02577406)
• Estudo de Fase 1b do enasidenib ou ivosidenib em associação com a indução padrão e quimioterapia de consolidação em LMA (NCT02632708) diagnosticada recentemente
• Estudo de Fase 1/2 do enasidenib ou ivosidenib em associação com a azacitidina em LMA (NCT02677922) diagnosticada recentemente

A Aprovação de Novo Fármaco (New Drug Application - NDA) para o IDHIFA está atualmente sob revisão prioritária com o órgão americano US Food and Drug Administration para o tratamento de pacientes com LMA recorrente ou refratária com uma mutação do gene IDH2. A NDA recebeu uma data de ação da Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) de 30 de agosto de 2017.

Ivosidenib (AG-120, de propriedade exclusiva da Agios) é um inibidor experimental, oral e direcionado da enzima mutante IDH1.

Sobre o AG221-C-001

O estudo AG221-C-001 inclui três partes: uma escalação de dose da Fase 1, uma expansão da parte 1 (Fase 1) e uma expansão da Fase 2.

O estudo de escalação da dose da Fase 1 foi idealizado para determinar a dose máxima tolerada e a dose recomendada da Fase 2 e para avaliar a eficiência e segurança do enasidenib (AG-221/CC-90007) em pessoas com neoplasias hematológicas avançadas com mutação do gene IDH2. A expansão da Parte 1 avaliou ainda mais a segurança, tolerabilidade e eficiência do enasidenib em indivíduos com LAM R/R, LAM não tratada, síndrome mielodisplásica ou outras neoplasias hematológicas avançadas com mutação do gene IDH2. Com base na atividade clínica observada em indivíduos com LAM R/R, a expansão da Fase 2 foi idealizada para avaliar a eficiência do enasidenib na dose recomendada de 100 mg por dia e avaliar ainda mais a segurança em pessoas com LAM R/R e com mutação do gene IDH2. O estudo não foi idealizado ou estatisticamente potencializado para alcançar uma conclusão sobre a sobrevida global. Um ensaio controlado randomizado de Fase 3 com a sobrevida global (SG) como o principal objetivo foi iniciado.

Sobre a leucemia mieloide aguda (LMA)

A LMA, um câncer do sangue e da medula óssea caracterizado pela progressão rápida da doença, é a leucemia aguda mais comum que afeta os adultos. Células blásticas indiferenciadas proliferam na medula óssea em vez de amadurecer em células sanguíneas normais. A incidência de LAM aumenta significativamente com a idade e, de acordo com a Sociedade Americana contra o Câncer (American Cancer Society), a idade média de início é de 66 anos. A grande maioria dos pacientes não responde à quimioterapia e progride para a LAM recorrente/refratária. A taxa de sobrevida de cinco anos para a LAM é de aproximadamente 20% a 25%. As mutações do IDH2 estão presentes em cerca de 8% a 19% dos casos de LAM.

Sobre a Agios

A Agios tem como objetivo descobrir e desenvolver novos medicamentos experimentais para tratar o câncer e doenças genéticas raras através da liderança científica no campo do metabolismo celular. Além de um pipeline ativo de pesquisas e descobertas em ambas as áreas terapêuticas, a Agios tem vários medicamentos experimentais, os primeiros na categoria, em desenvolvimento clínico e/ou pré-clínico. Todos os programas da Agios se concentram em populações de pacientes geneticamente identificadas, ao promover o nosso conhecimento do metabolismo, biologia e genômica. Para mais informações, visite o site da empresa em www.agios.com.

Sobre a Celgene

A Celgene Corporation, com sede em Summit, Nova Jersey, é uma empresa biofarmacêutica global integrada, envolvida principalmente na descoberta, desenvolvimento e comercialização de terapias inovadoras para o tratamento do câncer e doenças inflamatórias através de soluções de próxima geração em homeostase de proteínas, imuno-oncologia, epigenética, imunologia e neuroinflamação. Para mais informações, acesse www.celgene.com. Siga a Celgene em mídias sociais: @Celgene, Pinterest, LinkedIn, Facebook e YouTube.

Sobre a colaboração da Agios/Celgene

IDHIFA^® (enasidenib) e AG-881 são parte da colaboração estratégica global da Agios com a Celgene Corporation com foco no metabolismo do câncer. Nos termos do acordo de colaboração de 2010, a Celgene possui direitos mundiais de desenvolvimento e comercialização do IDHIFA. A Agios continua a realizar atividades de desenvolvimento clínico dentro do programa de desenvolvimento do IDHIFA e é elegível para receber o reembolso para essas atividades de desenvolvimento e até US$ 95 milhões em pagamentos remanescentes, assumindo a realização de certos marcos e royalties nas vendas líquidas. A Celgene e a Agios pretendem comercializar conjuntamente o IDHIFA nos EUA. A Celgene reembolsará a Agios pelos custos incorridos por seus esforços de comercialização conjunta.

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