Takeda anuncia a publicação dos dados da fase 2 do teste clínico do estudo fundamental ALUNBRIG? (brigatinib) ALTA no Journal of Clinical Oncology

CAMBRIDGE, Mass. e OSAKA, Japão--(BUSINESS WIRE-DINO - 09 mai, 2017) -
A Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) anunciou hoje os dados do teste clínico do estudo fundamental ALK em câncer de pulmão AP26113) avaliando ALUNBRIG? (brigatinib) em pacientes com cinase positivo de linfoma anaplástico de crizotinib refratário (ALK+), localizado no câncer de pulmão de célula pequena avançado ou em metástase (NSCLC) foram publicados no Journal of Clinical Oncology (DOI: 10.1200/JCO.2016.71.5904 Journal of Clinical Oncology). O estudo descobriu que, para pacientes que receberam brigatinib em 180 mg uma vez por dia, seguido por uma dose de 90 mg durante sete dias uma vez por dia, o Independent Review Committee (IRC) avaliou que a taxa de resposta objetiva (ORR) confirmada era de 53 por cento. Além disso, 67 por cento dos pacientes com metástases cerebrais mensuráveis que receberam este regime de dosagem alcançaram uma resposta objetiva intercraniana confirmada. Recentemente, Takeda recebeu a Aprovação acelerada do U.S. Food and Drug Administration (FDA) para ALUNBRIG para o tratamento de pacientes com NXCLC metastático ALK+ que progrediram ou tiveram intolerância a crizotinib. Este indicador foi aprovado sob a Aprovação acelerada, com base na taxa de resposta do tumor e duração da resposta. A aprovação continuada para este indicador pode estar sujeita à verificação e descrição do benefício clínico em um estudo confirmatório.

"Dado o fato que metade dos pacientes com NSCLC ALK+ tratados com crizotinib irão progredir dentro de um ano, em muitos casos com o câncer se espalhando para o cérebro, é fundamental que tenhamos novas terapias eficazes que possam tratar esses mecanismos de resistência", afirmou o relator do estudo, Dong-Wan Kim, médico, Ph.D., chefe do centro de testes clínicos de câncer no Seoul National University Hospital, na Coreia do Sul. "Os resultados do teste ALTA oferecem aos médicos informações importantes sobre a eficácia e segurança do brigatinib em pacientes que progrediram no crizotinib, mostrando que o brigatinib é altamente eficaz neste cenário, tanto sistematicamente quanto no cérebro".

"A publicação dos resultados do teste de fase 2 do ALTA é um marco importante para o programa clínico brigatinib e nós agradecemos os pacientes, suas famílias e seus cuidadores, e os pesquisadores pela participação e dedicação neste teste", afirmou David Kerstein, médico, pesquisa clínica de oncologia, Takeda, e autor da publicação. "Estamos ansiosos em partilhar dados ALUNBRIG adicionais dos nossos estudos conforme continuamos a desenvolver o medicamento para tratar as necessidades médicas não correspondidas dos pacientes com ALK + NSCLC".

ALTA, um estudo multicêntrico, aberto e com duas ramificações, inscreveu 222 pacientes com ALK+ NSCLC localmente avançado ou em metástase que progrediu com crizotinib, o padrão atual de cuidado para o tratamento de primeira linha no cenário de metástase. Os pacientes foram randomizados de um para um para receber 90 mg de brigatinib uma vez por dia (90 mg: ramificação A), ou 180 mg uma vez por dia, seguido por 90 mg por sete dias uma vez por dia (o regime de 180 mg: ramificação B). Além disso, os pacientes foram estratificados com pela presença de metástases cerebrais na linha de base e a melhor resposta ao tratamento prévio com crizotinib. A medida primária de resultado de eficácia foi de ORR confirmada, de acordo com os Critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST v1.1), conforme avaliado pelo pesquisador. As medidas secundárias de resultado de eficácia incluíram ORR confirmada, conforme avaliada por um Independent Review Committee (IRC), resposta de duração (DOR), sobrevida livre de progressão (PFS), ORR intracraniana, DOR intracraniana e sobrevida, segurança e tolerabilidade gerais.

Conforme relatado no Journal of Clinical Oncology, o teste demonstrou: O pesquisador clínico avaliou os dados de eficácia e segurança no dia 29 de fevereiro de 2016, com a data do último exame para avaliações de IRC em 16 de maio de 2016

• Os resultados de eficácia favoreceram a ramificação B (o regime de dosagem recomendada nas informações de prescrição completas), mais notavelmente em PFS e ORR intracraniana.
  • Com um período de acompanhamento mediano de aproximadamente oito meses (taxa (de 0,1 até 20,2 meses), a ORR confirmada de IRC avaliada foi de 48 por cento na ramificação A e 53 por cento na ramificação B. A ORR confirmada avaliada pelo pesquisador era de 45 por cento na ramificação A e 54 por cento na ramificação B.
  • A DOR mediana era de 13,8 meses em ambas as ramificações, conforme avaliada pelo IRC. A DOR mediana avaliada pelo pesquisador era de 13,8 meses na ramificação A e 11,1 meses na ramificação B.
  • A PFS mediana avaliada pelo IRC era de 9,2 meses na ramificação A e 15,6 meses na ramificação B. A PFS mediana avaliada pelo pesquisador era de 9,2 meses e 12,9 meses nas ramificações A e B, respectivamente.
  • As respostas na ramificação B incluíam uma resposta parcial confirmada em um paciente com a mutação G1202R com domínio da cinase ALK na linha de base, que é associada à resistência de todos os inibidores de cinase de tirosina aprovados (TKI).
  • Dos pacientes com metástases cerebrais mensuráveis na linha de base, 42 por cento (11/26) na ramificação A e 67 por cento (12/18) na ramificação B alcançou uma OR intracraniana confirmada pela avaliação do IRC.
  • Em pacientes com alguma metástase cerebral na linha de base, a mediana de PFS intracraniana, conforme avaliada pelo IRC, era de 15,6 meses e 12,8 meses nas ramificações A e B, respectivamente.
• Os efeitos colaterais emergentes no tratamento mais comuns de qualquer grau (ramificação A/ramificação B) incluem sintomas gastrointestinais (náusea (33 por cento/40 por cento)), diarreia (19 por cento, 38 por cento), cefaleia (28 por cento/27 por cento) e tosse (18 por cento/34 por cento). Os efeitos colaterais emergentes no tratamento de grau 3 ou maior (exceto progressão de neoplasma) foram hipertensão (6 por cento/6 por cento), aumento da creatina fosfoquinase no sangue (3 por cento/9 por cento), pneumonia (3 por cento/5 por cento) e aumento da lipase (4 por cento/3 por cento). Um subconjunto de efeitos colaterais pulmonares com início precoce ocorreu em seis por cento de todos os pacientes (grau maior ou igual a 3 em 3 por cento dos pacientes); nenhum desses efeitos com início precoce ocorreu após a escalada da dose para 180 mg na ramificação B.
• Os dados de eficácia e segurança dos futuros testes de suporte do teste ALTA com o regime de 180 mg uma vez por dia (com sequência).

Os dados do ALTA foram apresentados pela primeira vez no Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) de 2016, em Chicago, Illinois, e foram atualizados no International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) 17th World Conference on Lung Cancer (WCLC), em Viena.

Sobre o ALK+ NSCLC

Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é a forma mais comum de câncer de pulmão, representando cerca de 85 por cento dos estimados 222.500 novos casos de câncer de pulmão diagnosticados a cada ano nos Estados Unidos, de acordo com a American Cancer Society. Estudos genéticos indicam que os reajustes cromossômicos da cinase do linfoma anaplástica (ALK) são os principais fatores num subconjunto de pacientes com NSCLC. Aproximadamente dois a oito por cento dos pacientes com NSCLC metastático têm um reajuste no gene ALK.

O sistema nervoso central (SNC) é um local frequente para a progressão em ALK + NSCLC, com metástases cerebrais presentes em até 70 por cento dos pacientes após o tratamento com crizotinib.

Sobre o ALUNBRIG? (brigatinib)

O ALUNBRIG é um medicamento direcionado para tratamento de câncer descoberto por ARIAD Pharmaceuticals, Inc., que foi adquirido por Takeda em fevereiro de 2017. O ALUNBRIG recebeu recentemente a Aprovação acelerada do U.S. Food and Drug Administration (FDA) para os pacientes com ALK+ NSCLC que progrediram ou são intolerantes a crizotinib. Esta indicação é aprovada sob a Aprovação Acelerada, com base na taxa de resposta do tumor e na duração da resposta. A aprovação contínua desta indicação pode estar sujeita à verificação e descrição do benefício clínico em um estudo confirmatório.

O ALUNBRIG recebeu anteriormente a designação de terapia inovadora da FDA para o tratamento de pacientes com ALK+ NSCLC, cujos tumores são resistentes ao crizotinib, e recebeu a Designação de fármaco órfão pelo FDA para o tratamento de ALK+ NSCLC, ROS1+ e EGFR+ NSCLC. Um pedido de autorização de introdução no mercado (MAA) para o ALUNBRIG foi apresentado à Agência europeia de medicamentos (EMA) em fevereiro de 2017.

Nos EUA, o regime de dosagem recomendado para o ALUNBRIG é:

• 90 mg via oral uma vez por dia pelos primeiros sete dias;
• se 90 mg for bem tolerado durante os primeiros sete dias, aumente a dose para 180 mg via oral uma vez por dia.

O programa de desenvolvimento clínico ALTA ainda reforça o comprometimento contínuo da Takeda para desenvolver terapias inovadoras para as pessoas que vivem com ALK+ NSCLC no mundo inteiro e os profissionais de saúde que tratam delas. Além disso, no tratamento contínuo do teste ALTA fase 1/2 e fase 2, o brigatinib também está sendo estudado no teste ALTA 1L fase 3, para avaliar a sua eficácia e segurança em comparação ao crizotinib em pacientes com ALK+ NSCLC localmente avançado ou em metástase que não receberam tratamento prévio com um inibidor ALK.

Para saber mais sobre ALUNBRIG, visite www.ALUNBRIG.com ou ligue para 1-844-A1POINT (1-844-217-6468). Para obter informações adicionais sobre os testes clínicos de brigatinib, visite www.clinicaltrials.gov.

INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA IMPORTANTES

AVISOS E PRECAUÇÕES Doença intersticial pulmonar (ILD)/pneumonia: ocorreram com ALUNBRIG efeitos colaterais pulmonares graves, perigosos e fatais consistentes com doença pulmonar intersticial (ILD)/pneumonia. No teste ALTA (ALTA), ILD/pneumonite ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg (90 mg uma vez por dia) e 9,1% de pacientes no grupo de 90?180 mg (180 mg uma vez por dia, seguido por 90 mg durante sete dias, uma vez por dia). Efeitos colaterais consistentes com possível ILD/pneumonite ocorreram antes (dentro de nove dias do início do ALUNBRIG; a mediana foi de dois dias) em 6,4% de pacientes, com rações de graus 3 e 4 ocorrendo em 2,7%. Monitore para novos ou agravamento de sintomas respiratórios (por exemplo, dispneia, tosse etc.), principalmente durante a primeira semana de uso do ALUNBRIG. Suspenda o ALUNBRIG em qualquer paciente com sintomas respiratórios novos ou agravantes e avalie prontamente a ILD/pneumonite ou outras causas de sintomas respiratórios (por exemplo, embolia pulmonar, progressão tumoral e pneumonia infecciosa). Para a ILD/pneumonite de grau 1 ou 2, reinicie o uso de ALUNBRIG com redução da dose após a recuperação para a linha de base ou descontinue permanentemente o ALUNBRIG. Descontinue permanentemente ALUNBRIG para grau 3 ou 4 de ILD/pneumonite ou retorno do grau 1 ou 2 de ILD/pneumonite.

Hipertensão: no ALTA, houve caso de hipertensão em 11% dos pacientes no grupo de 90 mg que recebeu o ALUNBRIG e 21% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. A hipertensão de grau 3 ocorreu em 5,9% dos pacientes gerais. Controle a pressão sanguínea antes do tratamento com o ALUNBRIG. Monitore a pressão sanguínea após duas semanas e ao menos uma vez por mês durante o tratamento com ALUNBRIG. Suspenda o ALUNBRIG para a hipertensão grau 3, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal. Após a resolução ou melhoria da gravidade do grau 1, volte a tomar o ALUNBRIG em uma dose reduzida. Considere a descontinuação permanente do tratamento com ALUNBRIG para a hipertensão de grau 4 ou recorrência da hipertensão de grau 3. Tenha cuidado ao administrar o ALUNBRIG em combinação com agentes anti-hipertensivos que causam bradicardia.

Bradicardia: bradicardia pode ocorrer com o uso do ALUNBRIG. No ALTA, a frequência cardíaca menor que 50 batimentos por minuto (bpm) ocorreu em 5,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 7,6% dos pacientes no grupo de 90?180 mg. A bradicardia de grau 2 ocorreu em um (0,9%) paciente no grupo de 90 mg. Monitore a frequência cardíaca e a pressão sanguínea durante o tratamento com o ALUNBRIG. Monitore os pacientes com mais frequência se houver o uso concomitante do medicamento conhecido por causar bradicardia e que não pode ser evitado. Para bradicardia sintomática, suspenda o ALUNBRIG e revise as medicações concomitantes para aqueles que conhecidamente causam bradicardia. Se um medicamento concomitante conhecido por causar bradicardia for identificado e descontinuado ou tiver a dose ajustada, volte a tomar o ALUNBRIG na mesma dose de antes, seguindo a resolução de bradicardia sintomática: caso contrário, reduza a dose do ALUNBRIG, seguindo a resolução de bradicardia sintomática. Descontinue o ALUNBRIG para bradicardia com risco de morte se não for identificado o medicamento concomitante.

Distúrbio visual: no ALTA, os efeitos colaterais que causam distúrbio visual incluem visão embaçada, diplopia e diminuição da acuidade visual; foram relatados em 7,3% dos pacientes tratados com ALUNBRIG no grupo de 90 mg e em 10% dos pacientes no grupo de 90 ? 180 mg. Edema macular de grau 3 e catarata ocorreram em um paciente no grupo de 90 ? 180 mg. Aconselhe os pacientes a relatar quaisquer sintomas visuais. Suspenda o ALUNBRIG e obtenha uma avaliação oftalmológica em pacientes com sintomas visuais novos ou agravantes de grau 2 ou maior gravidade. Após a recuperação dos distúrbios visuais de grau 2 ou grau 3 para a gravidade de grau 1 ou linha de base, volte a usar o ALUNBRIG em uma dose reduzida. Descontinue definitivamente o tratamento com ALUNBRIG para os distúrbios visuais de grau 4.

Elevação de creatina fosfoquinase (CPK): no ALTA, a elevação de creatina fosfoquinase (CPK) ocorreu em 27% dos pacientes que recebiam ALUNBRIG no grupo de 90 mg e 48% dos pacientes no grupo de 90 mg?180 mg. A incidência de elevação da CPK de graus 3 a 4 foi de 2,8% no grupo de 90 mg e de 12% no grupo de 90 ? 180 mg. A redução da dose para a elevação da CPK ocorreu em 1,8% dos pacientes no grupo de 90 mg e 4,5% no grupo de 90 ? 180 mg. Aconselhe os pacientes a relatar qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. Monitore os níveis de CPK durante o tratamento com o ALUNBRIG. Suspenda o ALUNBRIG para a elevação da CPK de grau 3 ou 4. Após a resolução ou recuperação para o grau 1 ou linha de base, volte a usar o ALUNBRIG na mesma dose ou em uma dose reduzida.

Elevação da enzima pancreática: no ALTA, a elevação da amilase ocorreu em 27% dos pacientes no grupo de 90 mg e 39% dos pacientes no grupo de 90 ? 180 mg. As elevações de lipase ocorreram em 21% dos pacientes no grupo de 90 mg e em 45% dos pacientes no grupo de 90 ? 180 mg. A elevação de amilase de grau 3 ou 4 ocorreu em 3,7% dos pacientes no grupo de 90 mg e 2,7% dos pacientes no grupo de 90 ? 180 mg. A elevação de lipase de grau 3 ou 4 ocorreu em 4,6% dos pacientes no grupo de 90 mg e 5,5% dos pacientes no grupo de 90 ? 180 mg. Monitore a lipase e a amilase durante o tratamento com ALUNBRIG. Suspenda o ALUNBRIG para elevação da enzima pancreática de grau 3 ou 4. Após a resolução ou recuperação para o grau 1 ou linha de base, volte a usar o ALUNBRIG na mesma dose ou em uma dose reduzida.

Hiperglicemia: no ALTA, 43% dos pacientes que receberam ALUNBRIG experimentaram hiperglicemia nova ou agravante. A hiperglicemia de grau 3, baseada na avaliação laboratorial dos níveis séricos de glicemia em jejum, ocorreu em 3,7% dos pacientes. Dois dos 20 (10%) pacientes com diabetes ou intolerância à glicose no início do estudo necessitaram de injeção de insulina enquanto recebiam ALUNBRIG. Avalie a glicemia em jejum antes da iniciação do ALUNBRIG e monitore periodicamente a partir daí. Inicie ou otimize medicamentos anti-hiperglicêmicos conforme necessário. Se o controle hiperglicêmico adequado não puder ser alcançado com o manejo médico otimizado, suspenda o ALUNBRIG até que o controle hiperglicêmico adequado seja alcançado e considere reduzir a dose de ALUNBRIG ou descontinuar permanentemente ALUNBRIG.

Toxicidade embriofetal: com base em seu mecanismo de ação e descobertas em animais, o ALUNBRIG pode causar dano fetal se administrado a mulheres grávidas. Não existem dados clínicos sobre o uso do ALUNBRIG em mulheres grávidas. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar contraceptivo hormonal eficaz durante o tratamento com ALUNBRIG e durante ao menos quatro meses após a dose final. Aconselhe os homens com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contraceptivo eficaz durante o tratamento e durante pelo menos três meses após a última dose de ALUNBRIG.

EFEITOS COLATERAIS Efeitos colaterais graves ocorreram em 38% dos pacientes no grupo de 90 mg e 40% nos pacientes no grupo de 90 ? 180 mg. Os efeitos colaterais graves mais comuns foram pneumonia (5,5% no geral, 3,7% no grupo de 90 mg e 7,3% no grupo de 90 ? 180 mg) e ILD/pneumonite (4,6% no geral, 1,8% no grupo de 90 mg e 7,3 % no grupo 90?180 mg). Os efeitos colaterais fatais ocorreram em 3,7% dos pacientes e consistiram em pneumonia (dois pacientes), morte súbita, dispneia, insuficiência respiratória, embolia pulmonar, meningite bacteriana e urosepsia (um paciente cada).

Os efeitos colaterais mais frequentes (maior ou igual a 25%) no grupo de 90 mg foram náuseas (33%), fadiga (29%), cefaleias (28%) e dispneia (27%), e no grupo de 90?180 mg foram náuseas (40%), diarreia (38%), fadiga (36%), tosse (34%) e cefaleia (27%).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Inibidores de CYP3A: evite o uso concomitante de ALUNBRIG com inibidores potentes de CYP3A. Evite toranja ou suco de toranja, pois também pode aumentar as concentrações plasmáticas de brigatinib. Se o uso concomitante de um inibidor potente de CYP3A for inevitável, reduza a dose de ALUNBRIG.

Indutores de CYP3A: evite uso concomitante de ALUNBRIG com indutores potentes de CYP3A.

Substratos de CYP3A: a coadministração de ALUNBRIG com substratos de CYP3A, incluindo contraceptivos hormonais, pode resultar em concentrações diminuídas e perda de eficácia dos substratos de CYP3A.

USO EM PÚBLICOS ESPECÍFICOS Gravidez: o ALUNBRIGpode causar dano fetal. Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo sobre o risco potencial para o feto.

Lactação: aconselhe mulheres lactantes a não amamentarem durante o tratamento com o ALUNBRIG e por mais uma semana após a dose final.

Homens e mulheres com potencial reprodutivo: Contracepção: aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo a usar contraceptivo hormonal eficaz durante o tratamento com o ALUNBRIG e durante ao menos quatro meses após a dose final. Aconselhe os homens com parceiras do sexo feminino com potencial reprodutivo a usar contraceptivo eficaz durante o tratamento com ALUNBRIG e durante ao menos três meses após a dose final.

Infertilidade: o ALUNBRIG pode reduzir a fertilidade nos homens.

Uso pediátrico: a segurança e eficácia do ALUNBRIG em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico: os estudos clínicos do ALUNBRIG não incluíram números suficientes de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de forma diferente dos pacientes mais jovens. Dos 222 pacientes no ALTA, 19,4% tinham entre 65 e 74 anos e 4,1% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes em segurança ou eficácia entre os pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais jovens.

Insuficiência hepática ou renal: não é recomendado o ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou insuficiência renal leve ou moderada. A segurança do ALUNBRIG em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave ou insuficiência renal grave não foi estudada.

Leia as Informações de prescrição completas para o ALUNBRIG em www.ALUNBRIG.com

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